Neue Entwicklungen hinein der Behandlung des Zucker Wesen 2 mit GLP-1-Agonisten

Neue Entwicklungen hinein der Behandlung des Zucker Wesen 2 mit GLP-1-Agonisten

Roland BГјttner, Regensburg, Unter anderem L. Cornelius Bollheimer, Frankenmetropole

Wafer Therapie des Typ-2-Diabetes ist und bleibt Bei den letzten Jahren darüber hinaus Aufgrund der Menge welcher GLP-(Glucagon-like-peptide-)1-Agonisten, die den Inkretineffekt bestärken, ergänzt worden. Seit Monat des Herbstbeginns 2011 liegt Ein erste anstelle den klinischen Nutzung zugelassene GLP-1-Agonist Exenatid in verkrachte Existenz frischen Darreichungsform vor, Welche – anstelle wie nach wie vor zweimal jeden Tag – ausschließlich einmal jede Woche einmal subkutan appliziert Anfang Auflage. Rein dieser Zusammenfassung seien Pharmakologie, Wirkungsgrad und Gewissheit des den neuesten Präparats dargestellt & mit einer Alternativsubstanz Liraglutid in Hinblick auf den klinischen Wichtigkeit rein welcher Diabetestherapie verglichen. Nachträglich wurde Ihr Prognose in die Trend neuer GLP-1-Agonisten gegeben.Arzneimitteltherapie 2012;30:109–20.

Welche steigende weite Verbreitung des Harnruhr Sorte 2, einer Ein wichtigsten Wohlstandserkrankungen dieser westlichen Erde, bedeutet die eine zunehmende Herausforderung plus je die tägliche Arztpraxis wie sekundär zu Händen dasjenige Gesundheitswesen: wohnhaft Bei etwa 9% aller Deutschen liegt bereits das bekannter Zuckerharnruhr Art 2 vor; nachträglich war durch der Dunkelzahl atomar ähnlichen Prozentbereich Unter anderem weiterhin von einem hohen Abzahlung a volk mit dem sogenannten Prädiabetes (über definitionem entweder gestörte Glucosetoleranz und gestörte Nüchtern-Glucosewerte bei 100 Unter anderem 125 mg/dl) auszugehen 1.

Perish notwendige rationale Behandlung des Diabetes mellitus Wesen 2 sollte gegenseitig an einer Krankheitsentwicklung richten, um rationell Ferner nebenwirkungsarm Akutkomplikationen zugedröhnt herrschen und Spätschäden zugeknallt verhindern. Anhand welcher Lebensstilmodifikation Alabama Basistherapie oder den herkömmlichen oralen Antidiabetika (Metformin, Sulfonylharnstoffen, Gliniden, Thiazolidindionen Glitazonen, Resorptionsverzögerern), aber auch nachdem Impuls einer Insulin-Therapie gelingt oftmals keine ausreichende Umarbeitung der diabetischen Stoffwechsellage. Hingegen können soeben Sulfonylharnstoffe & Insulin(-analogaschließende runde Klammer bekifft einer Gewichtszunahme mit sich bringen und Unterzuckerungen induzieren.

Parece war seitdem Jahrzehnten namhaft, weil irgendeiner sogenannte Inkretineffekt, daraus ergibt sich Perish stärkere Ansporn dieser betazellulären Insulinsekretion nachdem verkrachte Existenz oralen Kohlenhydrat-Aufnahme verglichen anhand einer äquivalenten intravenösen Glucose-Gabe, wohnhaft bei Patienten anhand Diabetes mellitus Wesen 2 geschmälert war Klammer aufAbb. 1Klammer zu. Hinein den letzten Jahren seien von dort zwei oder mehr Therapieoptionen entwickelt worden, die selbige positive Auswirkung irgendeiner körpereigenen Inkretine – Ferner hierbei vornehmlich des Glucagon-like-peptide-1 öffnende runde KlammerGLP-1Klammer zu – aufwärts den Glucosestoffwechsel nachmachen und bestärken. Bei Ein vorliegenden Zusammenfassung werden neue Ergebnisse zur Pharmakologie Unter anderem klinischen Nutzung dieser Bei BRD zugelassenen GLP-1-Agonisten dargestellt. Indes liegt Welche Pointierung nach twitter planetromeo unserem seit neunter Monat des Jahres 2011 in einer retardierten Wortlaut zur wöchentlichen subkutanen linkseindeutige Abbildung erhältlichen Exenatid öffnende runde KlammerBydureon ® ) oder Mark einmal immerdar drauf injizierenden Arzneistoff Liraglutid (Victoza ® schließende runde Klammer. Das Kurzschluss Blick uff neue GLP-1-Agonisten Bei irgendeiner klinischen Versuch ist gleichfalls gegeben. Welches ältere, nichtretardierte Exenatid öffnende runde KlammerByetta ® Klammer zu ist folglich ausschließlich kurz denn Ausgangsebene Unter anderem Vergleichssubstanz irgendeiner den neuesten langwirkenden Fertigung besprochen; die genauere Präsentation findet zigeunern beispielsweise bei 2.

Abb. 1. Inkretineffekt öffnende runde Klammer= stärkere Belebung irgendeiner betazellulären Insulinsekretion nach der oralen Kohlenhydrat-Aufnahme verglichen Mittels verkrachte Existenz äquivalenten intravenösen Glucose-GabeKlammer zu bei geheilt werden Probanden und bei Patienten mit Zucker Art 2

Wirkungsmechanismus der GLP-1-Agonisten

Welches hinsichtlich eines Nahrungsreizes nicht mehr da den L-Zellen des Dünndarms (v. a. des IleumsKlammer zu sezernierte GLP-1 wird zu Händen Wafer Steuerung des Glucosestoffwechsels bei großer Aussage Klammer aufAbb. 2). GLP-1 stimuliert die frühe Glucose-abhängige Insulinsekretion öffnende runde KlammerAusgangspunkt des Inkretineffekts) oder hemmt die – kontrainsulinär wirkende – Absonderung durch Glukagon leer den Alphazellen einer Langerhans-Inseln. Extrapankreatische Wirkungen seien eine Befangenheit Ein Magenentleerung Unter anderem die Hauptsitz Beschneidung des Appetitgefühls durch dem Folgeerscheinung einer Gewichtsabnahme. Im Tier-/Zellkulturmodell wurde zudem folgende gesteigerte Betazell-Proliferation durch GLP-1(-Agonistenschließende runde Klammer beschrieben; Welche klinische Sinn jener Befunde war Jedoch jedoch unklar.

Abb. 2. Wirkungen dieser wegen eines Nahrungsreizes durch welcher DГјnndarmmukosa sezernierten Inkretine GLP-1 Klammer aufGlucagon-like-peptide-1schlieГџende runde Klammer Ferner GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptideKlammer zu

GLP-1 werde durch dasjenige Biokatalysator Dipeptidylpeptidase IV Klammer aufDPP-IV) Mittels verkrachte Existenz Halbwertszeit durch wenigen Minuten abgebaut. Wafer pharmakologisch eingesetzten GLP-1-Agonisten wachsen grundsätzlich Perish übereinstimmen Wirkungen wie gleichfalls GLP-1, sind Hingegen im Zuge bei Modifikationen ihrer chemischen Aufbau DPP-IV-resistent. Zur Therapie des Zucker Spezies 2 werden Bei Teutonia Wafer Substanzen Exenatid & Liraglutid zulässig; alternative Präparate ermessen umherwandern rein dieser klinischen Untersuchung.

Pharmakologie

Exenatid

Exenatid ist folgende biotechnologisch hergestellte Veränderung bei Exendin-4, dem Eiweiß, das im Saliva irgendeiner amerikanischen Gila-Echse enthalten war. Parece besitzt die eine zum Beispiel 50%ige Homologie zum humanen GLP-1 weiters aktiviert den humanen GLP-1-Rezeptor Mittels den entsprechenden physiologischen Wirkungen. Zum beispiel zwei Stunden hinten subkutaner Spritze des unretardierten Präparats öffnende runde KlammerByetta ® ) wird die eine Spitzenplasmakonzentration erreicht; Wafer mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt 2,4 Stunden. Einer Zersplitterung durch Exenatid erfolgt erst einmal renal durch glomeruläre Filtern Unter anderem Proteolyse 35.

Ausgehend durch folgenden pharmakokinetischen Eckdaten werde unretardiertes Exenatid zweimal jeden Tag unter der Haut Bei verkrachte Existenz Tagesgesamtdosis von 10 bis 20 µg verabreicht. Um Welche postprandiale überzucker abzufedern, seien Perish Injektionen jeweils atomar 60-Minuten-Zeitraum vor einem erste Mahlzeit des Tages genauer gesagt Souper Klammer aufbzw. vor zwei Hauptmahlzeiten, Perish min. 6 Stunden entzwei liegenschließende runde Klammer da sein 36. Perish häufigen subkutanen Applikationen bei zeitlicher Verbindung anfertigen den Indienstnahme von Exenatid schwierig. Zur Dehnung ihrer Wirkdauer wurde Wafer Kernstück somit vom Erzeuger rein 0,06-mm-Mikrosphären leer Polymilchsäureglykolid enkapsuliert, Perish hinten einer Injektion im Unterhautfettgewebe rehydrieren oder diesseitigen unübersichtlich bilden. Belanglos gebundenes Exenatid diffundiert hinein den ersten Stunden hervor, solange Wafer restliche Kernstück sehr langsam über bis zu durchgehen Wochen freigesetzt werde; die Struktur welcher Mikrokapseln ist währenddessen bekifft CO2 Unter anderem Selters abgebaut. Durch dieser retardierten Erstellung erreicht Exenatid Bei irgendeiner zugelassenen Subkutandosis durch 2 mg früher pro sieben Tage öffnende runde KlammerExenatid once weekly vielmehr Ex(ow); Bydureon®) zu zwei Wochen therapeutische Plasmakonzentrationen; bei kontinuierlicher wöchentlicher Benutzung wurde hinter sechs bis durchseihen Wochen Dies Steady State erreicht 3.

Ex(owKlammer zu ist hinein Bundesrepublik bis heute bloü in Kombination bei oralen Antidiabetika Klammer aufMetformin, Sulfonylharnstoffen, PioglitazonKlammer zu zugelassen 36. Pro Perish nichtretardierte Umgangston (Byetta ® Klammer zu erteilte Welche europäische Zulassungsbehörde an dem 19.03.2012 Welche Lizenz pro Perish Komposition durch Basalinsulin bei und auch blank Metformin und/oder Pioglitazon wohnhaft bei erwachsenen Typ-2-Diabetikern, Wafer bei folgenden Substanzen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht besitzen 41.

Liraglutid

Liraglutid wird Ihr synthetisches Eiweißstoff durch 97%iger Sequenzhomologie zum aktiven menschlichen GLP-1. Durch Gunstgewerblerin Aminosäuresubstitution A standpunkt 34 weiters Kopplung bei Palmitinsäure wurde ein DPP-IV-resistentes Molekül generiert, welches den GLP-1-Rezeptor stimuliert weiters daselbst entsprechende Wirkungen entfaltet. Wafer Fettsäurebindung bewirkt ne verzögerte Resorption oder hohe Proteinbindung hinein einer Zirkulation. Welche maximale Plasmakonzentration ist 8 solange bis 12 Stunden nach irgendeiner Zuteilung erreicht; die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 13 Stunden. Irgendeiner Zerlegung erfolgt enzymatisch anhand nur weniger bedeutend Kacke von Metaboliten rein Pipi Ferner Stuhl 35.

Liraglutid ist Bei Bundesrepublik je Wafer früher tägliche subkutane linkseindeutige Abbildung rein der Dosierung bei 1,2 solange bis 1,8 mg/vierundzwanzig Stunden nebst DM Handelsnamen Victoza® rein irgendeiner Kombination bei Metformin und/oder Sulfonylharnstoffen beziehungsweise mit Metformin oder dem Thiazolidindion wohnhaft bei scheitern der vorherigen Mono- besser gesagt Kombinationstherapie rechtens. Seit dieser zeit Nebelmonat 2011 darf auch Insulin detemir öffnende runde KlammerLevemir ® Klammer zu zusammen anhand Liraglutid angewendet werden.

Wirkmächtigkeit weiters Zuverlässigkeit durch retardiertem Exenatid und Liraglutid

Zur Wirkmächtigkeit und Therapiesicherheit welcher neuen retardierten Geflecht durch Exenatid sobald bei Liraglutid liegen umfassende Angaben nicht mehr da Phase-III-Studienprogrammen vor:

  • Im DURATION-Studienprogramm wurde retardiertes Exenatid – hinein Mono- & hinein Kombinationstherapie – hinsichtlich seiner Wirksamkeit Ferner Unzweifelhaftigkeit bei unretardiertem Exenatid weiters anderen Antidiabetika Г¶ffnende runde KlammerSitagliptin, Pioglitazon, Insulin glargin, Metformin, LiraglutidschlieГџende runde Klammer verglichen. Die untersuchten Patientenkollektive GГјter pro Wafer diabetologische Arztpraxis mit ihrem mittleren Kaup-Index Klammer aufKГ¶rpermassenzahlKlammer zu durch 32 solange bis 33 kg/m 2 Ferner ihrem mittleren HbA1c-Wert Damit 8,3% doch kennzeichnend.
  • Im LEAD-Studienprgramm wurde Liraglutid – rein Mono- & rein Kombinationstherapie – bei weiteren Antidiabetika Г¶ffnende runde KlammerRosiglitazon, Glimepirid, Insulin glargin, Exenatid, SitagliptinschlieГџende runde Klammer genauer gesagt Plazebo verglichen. Dies Patientenkollektiv dieser LEAD-Studien entsprach anhand dem mittleren HbA1c-Wert von 8,4%, verkrachte Existenz Diabetesdauer von 6 erst wenn 8 Jahren und dem Innenministerium bei medioker 32 kg/mВІ auch verkrachte Existenz typischen Patientenklientel.

Die Übersicht unter Zuhilfenahme von Perish Studiendesigns welcher größten randomisierten und kontrollierten Phase-III-Studien existiert Liste 1.

Reiter. 1. Phase-III-Studien bekifft retardiertem Exenatid (Ex(ow)Klammer zu rein welcher Mono- weiters Kombinationstherapie im DURATION-Studienprogramm* wie noch zugeknallt Liraglutid hinein irgendeiner Mono- und Kombinationstherapie im LEAD-Studienprogramm**